La città di San Severo è posta al centro dell'Alto Tavoliere, fra le colline del Preappenino Dauno di Lucera a Sud ed il Promontorio del Gargano a Nord. Tutta questa vasta area è interessata da una intensa frequentazione preistorica riferibile soprattutto alla prima età neolotica, nel corso del IV millennio a.C. Tracce di una serie di villaggi di questo periodo si rinvengono anche nella periferia Sud del centro abitato di San Severo, dove sono stati documentati, fra i rioni GUADONE e di S.ROCCO, pozzi, cisterne, capanne circondate da un fossato a "C" ed altre strutture ipogeiche che hanno restituito ceramica impressa con una caratteristica sintassi decorativa, la quale nella letteratura paleontologica viene definita "ceramica di stile GUADONE" dal sito omonimo. Nello stesso comprensorio GUADONE-S.ROCCO sono venuti alla luce frammenti vascolari del Neolitico Medio. Durante lo scavo di una parte residua di una capanna neolitica, in località Guadone, sono stati intercettati livelli con ceramica del Bronzo Antico, che indiziano una frequentazione del sito nelle prime fasi dell'età del Bronzo, inquadrabili nei primi tre-quattro secoli del II millennio a.C. La parte occidentale dell'area urbana è stata inoltre sede di un villaggio dell'età del Ferro (VII-V-IV sec. a.C.) con una necropoli di cui si conoscono pochi corredi, costituiti sopratutto da vasi caratteristici della civiltà Daunia.

San Severo non presenta, fino ad oggi, tracce di documentazione riferibili nè ad epoca romana nè a tutto il I millennio d.C. Studi in corso stanno verificando la possibilità dell'esistenza di un primo nucleo dell'attuale città intorno al Mille. Nei documenti più antichi riguardanti SAN SEVERO (il primo risale all'anno 1116) si parla di un "castrum S.Severi" e di un "castellum S.Severini". L'imperatore federico II fece costruire il "palatium Bello Videre apud Sanctum Severum" e in seguito, per la ribellione degli abitanti nel 1230, fece distruggere le mura ed anche, secondo alcuni studiosi, le chiese e i palazzi del borgo medioevale.

Fra il XIII e il XVI secolo San Severo si estese ulteriormente, assorbendo la popolazione dei numerosi casali che fiorivano nelle sue immediate vicinanze. Nel 1580 divenne sede vescovile.

In epoca moderna tre sono gli avvenimenti che hanno profondamente segnato lo sviluppo sociale ed economico di San Severo: il terremoto del 30 luglio 1627, il più catastrofico che la storia locale ricordi, causò ingente numero di vittime e distrusse in gran parte la città. La ricostruzione, frenata dalle scosse che si susseguirono negli anni successivi, cambiò l'assetto urbanistico e diede luogo, particolarmente nel secolo successivo, al fiorire di palazzi e chiese barocche, costruiti anche con materiale di riporto, che costituiscono una delle maggiori attrattive della odierna città di San Severo; il sacco del 25 febbraio 1799 in cui San Severo, divenuta, dopo una breve parentesi giacobina, roccaforte sanfedista, venne espugnata dalle truppe francesi del generale Guglielmo Filiberto Duhesme, un fedelissimo di Napoleone, che morì nella battaglia di Waterloo. Morte e distruzione seguirono l'ingresso dei soldati nella città: le vittime tra i soli residenti furono 241 e sia le chiese che i palazzi privati vennero saccheggiati e in parte incendiati; il colera dell'estate del 1865 provocò oltre mille e cento vittime, ma, proprio per la gravità dell'avvenimento, ebbe un risvolto positivo.

Segnò la nascita a San Severo di una vera gara di solidarietà umana, insolita per quei tempi. La Società Operaia di Mutuo Soccorso, infatti, costituitasi proprio nel luglio di quell'anno per merito del filantropo Vincenzo Gervasio, organizzò una encomiabile opera di assistenza sia alle vittime che ai superstiti, grazie anche agli aiuti che pervennero da tutte le parti.

La meritoria attività dalle società continuò fino alla vigilia della prima guerra mondiale. Per il resto la storia di San Severo si identifica, al di là delle particolari situazioni locali, con quella del Mezzogiorno d'Italia.